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众所周知，五氟磺草胺是全球水稻田除草剂中的领先产品。同样，五氟磺草胺领军的这类除草剂也非同一般，近几年，该类产品呈现快速上升态势。2009—2014年间，它们的复合年增长率高达14.9%。在其拥有的17个产品中，有10个产品的复合年增长率达到了两位数，彰显了非凡的市场增长潜能。陶氏益农在该类产品的市场开发中担纲了重要角色。 随着咪唑啉酮类和磺酰脲类除草剂的上市，第一批ALS（乙酰乳酸合成酶）抑制剂类除草剂进入市场，它们因高效、广谱、用量低，为除草剂市场带来了革命性的变化。 农药公司纷纷参与到这种作用机理的研究中，从而开发出许多新有效成分。其中，有一些公司追随杜邦进入了磺酰脲类除草剂领域；但除了非专利产品生产商最近介入外，巴斯夫仍是耕耘在咪唑啉酮类除草剂领域的唯一的一家创制公司。 除了磺酰脲类及咪唑啉酮类除草剂外，全球已有六家公司将具有ALS抑制活性的其他化学结构的产品引入市场，如陶氏益农和意赛格上市的磺酰胺类/氨磺酰脲类产品；组合和LG化学上市了嘧啶水杨酸类化合物；拜耳上市了三唑啉酮类产品；先正达上市了嘧啶基（硫代）苯甲酸酯类化合物等。所有这些产品被统称为“其他ALS抑制剂类除草剂”。 也即，“其他ALS抑制剂类除草剂”是指除了磺酰脲类和咪唑啉酮类除草剂外，具有ALS抑制活性的一类化合物。 1 其他ALS抑制剂类除草剂的全球市场 2014年，其他ALS抑制剂类除草剂的销售额为15.42亿美元，占264.40亿美元全球除草剂市场的5.8%，占632.12亿美元全球农药总市场的2.4%。 表1 近几年全球其他ALS抑制剂类除草剂的销售额及其增长情况
 图1 2009—2014年其他ALS抑制类除草剂的市场走势 近几年，其他ALS抑制剂类除草剂的销售额呈现逐年增长态势。2014年同比增长11.3%；2009—2014年的复合年增长率为14.9%。在该类除草剂中，有多个产品在2009—2014年的复合年增长率达到两位数，其中噻酮磺隆甚至高达64.4%。 表2 2014年其他ALS抑制类除草剂中领先产品的市场份额及销售额
2014年，其他ALS抑制剂类除草剂中的前六大产品分别为：五氟磺草胺、双氟磺草胺、啶磺草胺、噻酮磺隆、双氯磺草胺、氟唑磺隆。这些产品2014年的销售总额为11.50亿美元，代表了该类除草剂的74.6%。其中，五氟磺草胺以2.60亿美元的销售额居于首位。 表3 2014年其他ALS抑制类除草剂的产品信息
2 其他ALS抑制剂类除草剂中的重点品种 1992年，陶氏益农上市了第1个磺酰胺类除草剂唑嘧磺草胺（Broadstrike）。该产品最初引入阿根廷市场，防除玉米和大豆上的阔叶杂草。唑嘧磺草胺主要以复配产品被美洲市场广泛接受，尤其是与异丙甲草胺的复配产品Broadstrike＋Dual，其他还有与氟乐灵的复配产品Broadstrike＋Treflan，与二氯吡啶酸的复配产品Broadstrike Plus，与二氯吡啶酸、24-滴的复配产品Scorpion Ⅲ等。2001年，唑嘧磺草胺的销售额达到了峰值水平，即1.00亿美元。然而，随着新的竞争产品的上市以及耐除草剂转基因作物的进一步推广，其销售额出现了下滑。 继唑嘧磺草胺之后，陶氏益农开发了许多磺酰胺类除草剂，其中市场表现突出的有：五氟磺草胺、双氟磺草胺和最近上市的啶磺草胺等。 2.1 五氟磺草胺(penoxsulam) 在其他ALS抑制剂类除草剂中，五氟磺草胺居于首位。该产品于2005年首次上市，用于旱直播、水直播和移栽水稻田，具有广泛的杂草防治谱。五氟磺草胺适用于世界上绝大多数主要的水稻生产国。受益于在中国市场的大幅增长，2014年，五氟磺草胺的全球销售额增至2.60亿美元；2009—2014年的复合年增长率为18.8%。 五氟磺草胺的主要市场在中国、美国、越南、巴西、日本和意大利等。该产品自上市以来即大获成功，现已成为全球领先的水稻田除草剂。 2.2 双氟磺草胺(florasulam) 陶氏益农已将磺草唑胺（metosulam）剥离给拜耳公司，作为磺草唑胺的替代产品，陶氏益农又开发了双氟磺草胺。2000年，双氟磺草胺上市。该产品为谷物田阔叶杂草除草剂，广谱，主要与禾本科杂草除草剂复配使用，如炔草酯、唑啉草酯、精恶唑禾草灵、氟唑磺隆、咪草酸和二氯喹啉酸等。陶氏益农也上市了双氟磺草胺与其新的除草剂氟氯吡啶酯（halauxifen）的复配产品Quelex（中文商品名为：锐超麦）。未来，双氟磺草胺也将受益于该复配产品的上市。 2013年，双氟磺草胺的销售额达到峰值水平，其后稍有回落。2014年，双氟磺草胺的全球销售额为2.20亿美元；2009—2014年的复合年增长率为2.1%。2014年，陶氏益农双氟磺草胺的销售额为2.05亿美元，代表了全球市场的93.2%。 2.3 啶磺草胺(pyroxsulam) 2007年，陶氏益农首先将啶磺草胺引入智利市场，商品名为Admitt，芽后防除谷物田禾本科杂草。啶磺草胺现已在欧洲、美洲和澳大利亚等绝大多数主要谷物市场都有销售。2015年，啶磺草胺在巴西上市，商品名为Tricea。 陶氏益农开发了啶磺草胺与其他许多有效成分的复配产品，尤其是与双氟磺草胺、氯氟吡氧乙酸和氯氨吡啶酸等的复配。啶磺草胺自上市以来，销售额逐年递增。 在中国和德国市场强势增长的驱动下，2014年啶磺草胺的全球销售额更是大幅增长至2.20亿美元。不过，啶磺草胺的主要市场加拿大因作物高库存的影响，其在该国的销售额有所下降。 2009—2014年，啶磺草胺的复合年增长率高达20.4%，显示市场成长性非常好。 2.4 噻酮磺隆(thiencarbazone) 2009年，拜耳上市了三唑啉酮类除草剂噻酮磺隆，用于玉米和谷物。该产品主要与异恶唑草酮及专利除草安全剂（cyprosulfamide）复配，商品名为Corvus和Adengo。拜耳还开发了噻酮磺隆与其他有效成分的复配产品，如与辛酰溴苯腈的复配产品Thumper，与tembotrione的复配产品Capreno，与麦草畏及甲基碘磺隆钠盐的复配产品Celcius（用于草坪）等。Huskie Complete是噻酮磺隆与pyrasulfotole、辛酰溴苯腈及安全剂吡唑解草酯的四元复配产品，该产品已在美国上市，用于谷物。 在噻酮磺隆上市的几年里，其市场快速增长。其中，复配产品如Adengo等的功劳不可低估。2014年，噻酮磺隆的全球销售额为1.80亿美元；2009—2014年的复合年增长率高达64.4%，在其他ALS抑制剂类除草剂中拔得头筹。 2.5 双氯磺草胺(diclosulam)和氯酯磺草胺(cloransulam-methyl) 1998年，陶氏益农接连上市了两个磺酰胺类除草剂：双氯磺草胺和氯酯磺草胺，两产品皆用于大豆。双氯磺草胺用于早期杂草防除，而氯酯磺草胺则用于芽后除草。 尽管耐草甘膦Roundup Ready大豆进一步推广，但双氯磺草胺在拉美的大豆作物上仍广泛使用，尤其在阿根廷市场更是强势增长，从而使其2014年的销售额大幅提升。2014年，双氯磺草胺的全球销售额已增至1.55亿美元；2009—2014年的复合年增长率高达47.8%。 而氯酯磺草胺进入大豆市场相对较晚，其销售额受到了耐除草剂Roundup Ready作物的影响。2007年，富美实与陶氏益农达成了产品相互供应协议，两公司开发了氯酯磺草胺与甲磺草胺的复配产品，商品名分别为Authority First（富美实）和Sonic（陶氏益农）。最近，陶氏益农又上市了氯酯磺草胺与丙炔氟草胺的复配产品Surveil，用于防除草甘膦抗性杂草。 2014年，氯酯磺草胺的全球销售额为0.60亿美元；2009—2014年的复合年增长率为14.9%。 2.6 氟唑磺隆(flucarbazone) 2000年，拜耳上市了三唑啉酮类除草剂氟唑磺隆，商品名为Everest。该产品主要靶标美国小麦，防除野燕麦和狗尾草等，因此拜耳的氟唑磺隆主要在美洲市场销售。 2003年，氟唑磺隆剥离给爱利思达生命科学公司，自此，其销售额稳步增长。2010年，氟唑磺隆与氯氟吡氧乙酸的复配产品在加拿大上市，2011年在美国上市。2011年，爱利思达又上市了加入安全剂的新制剂Everest 2.0，用于春小麦和硬质小麦，防除日本雀麦。爱利思达还授权先正达销售氟唑磺隆。 2013年，氟唑磺隆在南非和阿根廷上市；爱利思达子公司Devidayal还在印度销售氟唑磺隆。最近，氟唑磺隆在俄罗斯和巴基斯坦上市，商品名为Everest WDG。 2014年，氟唑磺隆的全球销售额为1.15亿美元；2009—2014年的复合年增长率为26.9%。 3 其他ALS抑制剂类除草剂的研究与开发 1992年，其他ALS抑制剂类除草剂中的唑嘧磺草胺上市。近5年，该类除草剂中有2个产品上市，分别为：噻酮磺隆和pyrimisulfan，这两个产品皆于2009年上市。 拜耳最近开发了磺酰胺类除草剂氟酮磺草胺（triafamone），其开发代号为AE 1887196，用药量为25～50 g/hm2，芽前或芽后早期使用，用于水稻田防除禾本科杂草、阔叶杂草和莎草。 2014年，拜耳在韩国登记了氟酮磺草胺与tefuryltrione的复配产品，商品名为Council Complete。这是氟酮磺草胺在全球的首个登记。 2015年3月17日，拜耳在我国临时登记了93.6%氟酮磺草胺原药和19%氟酮磺草胺悬浮剂（商品名为：垦收?）。制剂产品登记防除水稻移栽田一年生杂草，甩施法或药土法施药，用药量为24～36 g/hm2。“0天施药”技术是垦收?创新的使用方法，稻农在移栽水稻的当天即可以边移栽边施药，省工、省时、省功。垦收?封杀结合；持效期40～45天。其杀草谱广，可有效防除稗草、双穗雀稗、扁秆藨草、一年生莎草；抑制丁香蓼、慈姑、醴肠、眼子菜、狼把草等阔叶杂草。 4 其他ALS抑制剂类除草剂的市场前景 其他ALS抑制剂类除草剂的市场前景较好，因为这类除草剂中的主要品种大多为新近上市的产品，且主要应用作物为水稻和谷物。然而，用于水稻上的产品其市场或将受到日本和韩国水稻种植面积持续下降的不利影响。近几年，中国在加强谷物生产，以降低进口，从而使得水稻田除草剂的使用增加，其他ALS抑制剂类除草剂中的许多产品也因此而受益。 该类除草剂的其他主要靶标作物还包括玉米和大豆等。由于玉米价格下跌，对玉米田除草剂市场造成了一定的影响，不过，2016年可能会有所恢复。其在大豆上的市场一直受益于对草甘膦抗性杂草的防除，但随着耐24-滴和麦草畏转基因作物的商品化，也将对该类除草剂造成影响。另一个负面影响则是杂草对ALS抑制剂类除草剂的抗性。 综上，我们预测，未来几年，其他ALS抑制剂类除草剂的市场增速或将放缓，预计2019年销售额为18.30亿美元，2014—2019年的复合年增长率为3.5%。 表4 其他ALS抑制类除草剂市场及未来预测
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显身卡五氟磺草胺中国专利分析
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五氟磺草胺（penoxsulam）是三唑并嘧啶磺酰胺除草剂，是陶氏益农公司开发的苗后用除草剂。其化学名称为3-(2,2-二氟乙氧基)-N-(5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)- α,α,α-三氟甲苯基-2-磺酰胺，作用机理为抑制乙酰乳酸合成酶（ALS），为目前稻田用除草剂中杀草谱最广的品种。目前市场上五氟磺草胺的主要剂型为25克/升可分散油悬浮剂，商品名稻杰；39.8%五氟磺草胺和丁草胺复配悬乳剂，商品名稻悠；60克/升五氟磺草胺和氰氟草酯复配可分散油悬浮剂，商品名稻喜。 五氟磺草胺2004年在美国环保署正式注册登记，2005年在美国南部稻区推广上市应用，用于旱播、水播和移栽稻田芽后防除稗属和许多阔叶杂草、莎草和水生杂草。2006年，五氟磺草胺在西班牙、巴西、哥伦比亚、韩国、泰国上市，用于防除水稻杂草。2007年，五氟磺草胺在日本登记并上市，同年在中国登记，适用于水稻防除稗草、一年生莎草、阔叶杂草，2009年进入中国市场。经过近几年的发展，五氟磺草胺在全球市场分布主要集中在水稻上，其全球销售额参见图1。但是，五氟磺草胺在非农用领域也有抢眼的市场表现，适用于药肥、草坪、果园等非农用领域的除草。2013年，五氟磺草胺在非农用领域的销售额约为1.4亿美元，已超过用于水稻田的销售额1.1亿美元。  图1 五氟磺草胺上市至今的全球销售额 曾有报道五氟磺草胺的化合物专利保护将在2016年9月22日到期，使不少早已将目光锁定在五氟磺草胺上的企业欣喜若狂，后经核实，五氟磺草胺原药发明专利在中国的申请日为1997年9月23日，有效期截止日期为2017年9月22日。对于这样一个预期未来具有强劲市场表现并即将专利到期的产品，已经有众多的农药企业着手申请农药登记并开展相关试验。据相关媒体2016年1月报道，涉及五氟磺草胺田间试验的产品，单剂有261个，复配制剂有182个，按照登记的平均花费，所有这些单剂和复配剂登记下来费用达到2亿元，并且这些登记产品均适用于水稻上。由此可见，当五氟磺草胺化合物专利到期后，必将是一场激烈的厮杀。 诚然，五氟磺草胺在中国遭遇过专利侵权的事件，2015年6月江苏扬州警方会同涟水警方，对一位于涟水的农药生产定点企业违法生产销售农药五氟磺草胺案件进行侦破，现场查获产品数吨，案值逾数百万。陶氏益农公司表示对侵犯陶氏益农五氟磺草胺组合专利权的任何单位和个人，将采取一切法律手段追究其民事、行政和刑事责任，以维护公司的合法权益。 虽然距离五氟磺草胺化合物专利到期还有一年多的时间，已有众多的农药企业准备产品登记，计划生产销售，但是关于五氟磺草胺的专利布局却绝不仅仅是只有一个原药化合物专利这么简单，还涉及到诸多的外围专利保护，如果在生产过程中使用的原料或方法落入了外围专利保护的范围，将会使生产陷入被动僵局。笔者对涉及五氟磺草胺的专利申请在德文特世界专利索引数据库进行了检索（检索截止日期2016年3月1日）和分析，并重点分析了陶氏益农公司在中国关于五氟磺草胺的专利布局，希望农药企业在登记生产前能够先排查即将生产的产品及制备方法是否有专利保护的屏障，避免因侵犯专利权而造成不必要的经济损失。  图2 涉及五氟磺草胺在中国的历年申请量 涉及五氟磺草胺的专利申请在中国共计326件，目前已经审结案件中共计授权94件。由图2可见，1997年在我国出现了第一篇涉及五氟磺草胺的专利申请，由于以通式化合物撰写并未引起广泛的关注，直到2005年以后，涉及五氟磺草胺的专利申请量才有了显著的增长，原因可能是五氟磺草胺在美国登记，引起了注意，并随着产品的上市，市场表现较好所致。而从2012年起专利申请量进一步增加，这可能是由于2017年专利保护到期加上五氟磺草胺优异的市场表现，使更多人将目光聚焦到五氟磺草胺上。由于2014、2015年申请专利公开的延后性，所以图中并未体现出这两年所有的申请量，但是预计这两年会有较高数量的专利申请提出。 表1 涉及五氟磺草胺中国专利申请的主要申请人
从表1可见，申请量前10位的申请人累计的申请量为198件，超过了涉及五氟磺草胺在中国专利申请量的60%，表明涉及五氟磺草胺的专利申请研究比较集中。陶氏益农公司拥有最多的申请量，其中涉及的技术主题涵盖了通式化合物、化合物制备方法、中间体、中间体制备方法、化合物制剂、化合物新用途、复配组合物等，是五氟磺草胺技术研发的主导者。广东中迅、江苏龙灯、燕化永乐、陕西上格之路等均是我国农药领域专利申请的主力军，这些企业申请的专利技术主题主要是复配组合物与制剂。国外的农药大公司如巴斯夫、拜耳等虽然也申请了涉及五氟磺草胺的专利，但是仔细分析这些专利后发现，绝大多数专利申请的发明点并不在于五氟磺草胺，而是技术方案中涉及了五氟磺草胺的复配组合物。江苏富鼎、常州大学、黑龙江大学申请的专利主要涉及五氟磺草胺的制备方法以及对五氟磺草胺通式化合物的进一步修饰。 从陶氏益农公司关于五氟磺草胺专利申请的时间来看，陶氏益农公司对五氟磺草胺的技术研发项目涉及了整个产品生命周期的全过程，涵盖了所有的技术主题，对于五氟磺草胺的外围专利保护非常丰富，无形中延长了五氟磺草胺的保护期。根据我国农业部农药检定所公布的信息，已经有几家企业获得了涉及五氟磺草胺的产品登记，从登记的情况来看，有些登记的产品是有专利保护的，有些登记的产品并未提交专利申请。但是根据陶氏益农公司的专利布局，虽然原药化合物即将专利过期，仍然有大量的外围专利直接或间接保护五氟磺草胺，希望生产企业能够重视这些尚处于专利保护期的制备方法和中间体专利，在尊重专利权的前提下，结合实际情况开展生产。 |
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