叶枯唑安全风险管理对策措施及建议

叶枯唑安全风险管理对策措施及建议

戴德江[1]，王华弟1，宗伏霖2*，林荣华2

(1.    浙江省农药检定管理所, 浙江 杭州 310020；2.农业部农药检定所，北京 100125)

Suggestions and Countermeasures of SafetyRisk Management on Bismerthiazol

Dai Dejiang, WangHuadi, (Institute for the Control of AgrochemicalsZhejiang Province,Hangzhou 310020, China)

Zong Fulin, LinRonghua（Institutefor the Control of Agrochemicals，Ministry of Agriculture，Beijing 100125，China）

Abstract:Bismerthiazol was a domestically developed fungicide in 1970s which was registeredto control rice bacterial blight and Chinese cabbage soft rot. In this paper, thebasic characteristics and production and sales situation of bismerthiazol in Zhejiang province wasintroduced. The existing problems during registration and application wereanalyzed. Combining the registering status of bismerthiazol in China, countermeasureswere put forward to strengthen its safety risk management.

Keywords: bismerthiazol; safety; risk management; countermeasures

摘要：

叶枯唑是我国20世纪70年代自主创制研发的杀菌剂，主要登记用于水稻白叶枯病、大白菜软腐病等细菌性病害防治。本文概述了叶枯唑的基本特性和浙江省叶枯唑生产销售情况，分析了叶枯唑在登记使用过程中存在的主要问题，并结合我国叶枯唑登记现状，提出了进一步加强叶枯唑安全风险管理的对策措施。

关键词：叶枯唑；安全；风险管理；对策措施

叶枯唑（bismerthiazol）是我国自主创制研发的一种防治细菌性病害的内吸性杀菌性。1974年，由四川省化工院首先合成，命名为川化-018，开始主要用于取代叶枯净防治水稻白叶枯病。由于防治效果好、持效期长、药效稳定、价格便宜，叶枯唑深受欢迎，广泛用于水稻、蔬菜、瓜果、花卉等作物细菌性病害的防治。随着叶枯唑的推广使用和深入研究，其登记资料完整性、代谢产物、亚慢性毒性、环境风险、抗药性等问题也逐渐显露出来，引起了生产企业、专家学者及国家有关部门的关注和重视。为此，笔者在查阅叶枯唑产品化学、药效、毒理、残留、环境等方面的文献报道，结合对浙江省叶枯唑生产企业进行调研的基础上，概述了叶枯唑的应用概况，分析了叶枯唑的登记与使用风险，并对加强叶枯唑风险管理提出了对策建议，以供农药科学管理和安全使用参考。

1 叶枯唑概况

1.1 叶枯唑基本特性

叶枯唑，又名川化-018、噻枯唑、叶枯宁、敌枯宁、叶青双、二巯基敌枯双，化学名称为：N,N-甲撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)。叶枯唑纯品为白色长方柱状结晶或浅黄色疏松细粉，熔点189℃-191℃，化学性质稳定。难溶于水、酸、苯、氯仿；稍溶于丙酮、甲醇、乙酸乙酯；溶于二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、吡啶、乙醇等有机溶剂[1]。

按照我国农药毒性分级标准，叶枯唑原药为低毒[1]，原药小鼠急性经口LD50值3180-6200mg/kg；原药大鼠急性经口LD50值4227mg/kg（雄）、4713 mg/kg（雌）。叶枯唑原药对鸟低毒[2]，鹌鹑急性经口LD50值3578mg/kg（雄）、2960 mg/kg（雌）。对鱼类安全，鲤鱼TLm（96h）500mg/L。对裸腹溞低毒[3]，LC50（48h）值110.2 mg/L。对家蚕低毒[4]，LC50（96h）值大于2000mg/L。叶枯唑易光解[5]，叶枯唑DMF（二甲基甲酸胺）溶液在日光和300 nm紫外光下的半衰期分别为15.73 min和47.39min；叶枯唑晶体的半衰期分别为22.37 h和53.52 h。叶枯唑易水解[6]，温度高水解速度快，在碱性条件下水解慢，随着酸度增强水解速度加快。在15℃-35℃时，pH值为4时的水解半衰期43.6h-23.4 h；pH值为7时的半衰期58.7 h-34.6 h；pH值为10时的半衰期131.7h-48 h；池塘水的半衰期为85.7 h-34 h。而关于叶枯唑对蜜蜂、大型溞、藻、蚯蚓、天敌赤眼蜂等非靶标生物环境毒性和环境行为方面的研究少见报道，缺少相应的资料和数据。

1.2 叶枯唑登记使用情况

叶枯唑具有内吸性，对细菌性病害具有较好的防治效果，兼具治疗和保护作用，主要登记用于水稻白叶枯病、大白菜软腐病等病害的防治。据报道[7-11]，叶枯唑还对水稻细菌性条斑病和基腐病、大白菜细菌性角斑病、柑橘溃疡病、桃树穿孔病和流胶病、辣椒等蔬菜青枯病、烟草青枯病、西（甜）瓜果斑病及向日葵、魔芋、马蹄莲、红掌等多种作物细菌性病害具有一定的室内抑菌活性或田间防治效果。

叶枯唑在国外无登记，在国内四川省化工院于1985年取得首家登记。目前，叶枯唑在我国尚无药原登记，登记生产叶枯唑制剂的企业共有11家（其中浙江生产企业5家、四川2家、湖北2家、陕西和安徽各1家），登记剂型均为20%可湿性粉剂，11家企业均在水稻上登记防治白叶枯病，仅有1家企业（一帆生物科技集团有限公司）在大白菜上登记防治软腐病。防治水稻白叶枯病推荐用量为300-375 g a.i./hm2，防治大白菜软腐病推荐用量为300-450 g a.i./hm2，登记证有效期于2016年8月24日至2017年12月10日相继到期。

1.3 浙江省叶枯唑生产、销售、使用情况

通过开展专题调研，向浙江省内农药生产企业、经营单位、植保部门和种植大户等了解叶枯唑生产、销售、使用情况。目前，浙江省生产叶枯唑的5家农药企业集中分布在温州地区，分别为温州鹿城东瓯染料厂、一帆生物科技集团有限公司、温州展农化工、浙江龙湾化工和浙江东风化工。据统计，2011年浙江省叶枯唑生产量为340.46吨（制剂量，下同）；2012年为744.66吨，较上年增长1.2倍；2013年回落至459.81吨。从生产能力来看，生产原药仅有浙江龙湾化工和浙江东风化工2家企业；浙江龙湾化工产量居5家之首，年生产量在100吨以上为浙江龙湾化工和浙江东风化工，其余3家企业只是零星生产或加工叶枯唑制剂。从销售状况来看，2011年，浙江省叶枯唑总销售量338.66吨；2012年销售741.06吨，2012-2013年生产的叶枯唑几乎都用于国内销售，内销量占总生产量的99.5%；2013年向越南等国家出口量增加，仅浙江东风化工向越南出口量达145.11吨，占当年总销售量312.1吨的46.5%。从销售地区看，叶枯唑在国内主要销往广西、广东、福建、海南、云南、江苏、山东等地，其中以广西、广东、福建三地销量居多。叶枯唑在浙江省的销售使用量不大，每年仅有2吨左右。这可能与种植结构调整、栽培制度改变导致水稻白叶枯病发生危害减轻有关，同时噻森铜、噻菌铜、噻唑锌等新一代噻二唑类替代药剂的推广使用进一步压缩了叶枯唑的市场份额。

2 关于叶枯唑登记使用中存在的几个问题

2.1 原药尚未取得登记

截至目前，我国尚没有农药企业取得叶枯唑原药登记，而20%叶枯唑可湿性粉剂登记证有效期即将期满。根据《农药登记资料规定》（农业部第10号令）要求，制剂产品登记需要提供已登记原药证明。因此，如要继续保留叶枯唑制剂产品合法使用，取得叶枯唑原药登记是一个必备条件，加快叶枯唑原药登记迫在眉睫。

2.2 易光解，且分解代谢产物含有敌枯双

研究表明，叶枯唑易光解、易水解，生成多种分解代谢产物[12]。在光解和水解过程中，易发生脱硫反应，其中一个稳定的代谢产物为敌枯双[N,N-甲撑-双-(2-氨基-1,3,4-噻二唑)]。敌枯双具有强致畸作用和明显的甲状腺毒性，直接接触还会引起皮炎，我国于1986年禁用，并将其列入国家明令禁止使用的农药名录。因此，叶枯唑原药、制剂贮存过程中及施用后，必定含有敌枯双这一代谢产物，这也增加了叶枯唑的使用风险。控制叶枯唑产品中敌枯双的含量对于叶枯唑原药登记和有效控制使用风险具有十分重要意义。

2.3 毒理学风险

叶枯唑与敌枯双的化学结构十分相似，仅有一个巯基的差异，因此叶枯唑的毒理学风险格外受到关注。现有的毒理学试验表明[13-14]，叶枯唑原药对高等动物急性毒性低毒，基本无蓄积作用，很弱的诱发作用，无致突变、致染色体畸变、显性致死性突变、诱癌作用，对繁殖无明显影响。但亚慢性及慢性毒性试验还表明[15-16]，叶枯枯具有甲状腺毒性作用，且呈现良好的剂量-反应关系；进一步研究表明，叶枯唑可造成大白鼠甲状腺结构及功能的明显改变。大鼠致畸试验表明[14]，300mg/Kg剂量孕期饲畏15天，畸胎率增高，与正常组差异显著，具有胚胎毒作用。林惠芬等人研究报道称[17]，敌枯双和叶枯唑对人胚上腭间质细胞具有生长抑制作用，对人有致畸的潜在风险性，且敌枯双的作用强于叶枯唑。由于叶枯唑具有明确的甲状腺毒性以及对人有致畸的潜在性，控制其毒理学方面的使用风险是当前亟待解决的课题。

2.4易产生抗药性

室内毒力测定和田间药效试验表明，叶枯唑对水稻白叶枯病、大白菜软腐病具有较好的离体抑菌活性和实际防治效果，其田间防效一般在75%以上。自叶枯唑开发以来，长期作为防治水稻白叶枯病的主要药剂品种，田间已监测到抗性菌株。王文相等在1992年报道[18]，叶枯唑与敌枯双都极易产生抗药性，且两者存在交互抗性；室内活体试验还表明，叶枯唑使用一次后，病叶中即可分离到抗性菌株，使用两次后，病叶中的遗留菌几乎都是抗性菌株。马忠华等1996年报道[19]，采用离体和活体的方法进行了抗性监测，发现田间出现了抗性菌株，同时发现叶枯唑在离体和活体条件下的抗菌机理存在差异。随后沈光斌、徐颖等人相继开展了抗性监测[20-21]，在安徽、广东、海南、湖南、江苏、云南、四川、广西等多省田间监测到了抗性菌株，抗药性菌株频率在10%-20%，表明田间水稻白叶枯病对叶枯唑产生了一定水平的抗药性。

3 叶枯唑安全风险管理对策及建议

3.1 加强叶枯唑登记管理

加强农药登记管理是《农药管理条例》等法律法规的要求，也是农药管理的一项基本制度。鉴于叶枯唑原药尚没有取得登记、20%叶枯唑可湿性粉剂登记证有效期即将期满的实际情况，生产企业在办理叶枯唑制剂产品续展登记时，应当取得叶枯唑原药登记或提供已登记原药企业出具的原药来源证明；农药登记管理部门在办理叶枯唑产品续展登记时，应根据《农药登记资料规定》要求做好材料完整性审查，严把续展登记审核关，确保登记产品资料完整性和登记产品安全性。

3.2 加强叶枯唑使用风险监测和再评价

加强农药使用风险监测和再评价是农药登记后的一项重要监管措施，对于保证农药有效性、安全性等方面具有重要作用，欧美等发达国家高度重视这项工作。美国自2000年以来，对土菌灵、辛噻酮、噻菌灵及盐类等噻唑类杀菌剂相继开展了再评价，重点是对内分泌干扰进行评价。针对叶枯唑具有潜在风险性，建议启动叶枯唑再评价程序。借鉴国外再评价经验，按照科学严谨、客观公正的原则，组织开展叶枯唑使用风险监测和再评价工作，重点关注叶枯唑分解代谢产物、甲状腺毒性及潜在致畸风险、环境生态、靶标抗药性等方面影响。根据再评价结果，制订并采取相应的风险管理措施。同时，加强与生产企业沟通，及时将再评价动态和结果告之企业，使其早采取措施，减少不必要的损失。

3.3加强叶枯唑毒理学方面的研究

    叶枯唑潜在的致畸风险有多大还需进一步试验研究，这对于叶枯唑登记评审能否通过具有重大影响。敌枯双具有强致畸作用，叶枯唑具有致畸潜在风险，这两者结构非常相似，仅相差一个巯基，都具有噻二唑基团。当前需要深入研究致畸作用的机理机制，进一步明确致畸风险是否由噻二唑官能团引起，这对于控制叶枯唑及含有噻二唑基团其他同类杀菌剂的使用风险具有重大指导意义。

3.4加强叶枯唑使用技术指导

我国近年来高度重视农药安全风险管理，切实加强农药使用风险监测，采取积极应对措施，有效控制农药使用风险[22-23]。科学合理使用农药是有效控制使用风险的重要措施。鉴于叶枯唑对水稻白叶枯病等细菌性病害的保护作用好于治疗作用，在生产上使用要注重预防性的防治策略，在病害发生前或发生初期进行喷雾防治。由于叶枯唑极易产生抗药性，在生产上不建议连续多次使用叶枯唑喷雾防治病害，每季作物用药不得超过2次，并严格执行安全间隔期制度，最后一次用药离收获前不少于21天。此外，针对叶枯唑具有使用风险的实际，生产上可优先推荐选用叶枯唑的替代药剂。目前，在水稻上登记防治白叶枯等细菌性病害的防治药剂有氯溴异氰尿酸、三氯异氰尿酸、代森铵、硫酸链霉素、枯草芽孢杆菌、辛菌胺醋酸盐、噻森铜、噻菌铜、噻唑锌、噻霉酮等。在选择这些替代药剂时，要注重推荐使用不同化学结构、不同作用机理的药剂，加强药剂的轮换使用，以延缓抗药性的产生，保护药剂的使用寿命。

参考文献

[1]中国农药信息网．叶枯唑[DB/OL].北京:农业部农药检定所[2015-04-08]. http://www.chinapesticide.gov.cn/service/zhcx/yxcfxx.html

[2]韩农，樊德方，陈鹤鑫．新杀菌剂叶青双对鹌鹑的毒性研究[J]．农业环境保护，1994，13(5):199-203．

[3]韩农，陈鹤鑫，樊德方等．叶青双对水蚤的初步毒性研究[J]．农业环境保护，1992，11(6):264-267．

[4]俞瑞鲜，王彦华，吴声敢，等．21 种杀菌剂对家蚕的急性毒性与风险评价[J]．生态毒理学报，2011，6(6): 643-648．

[5]陈锡岭．杀菌剂叶青双光解动态的研究[J]．河南职技师院学报，1992，20(4):40-43．

[6]陈锡岭，樊德方，陈鹤鑫．杀菌剂叶青双的水解及在池塘中降解的研究[J]．环境化学，1993，12(1):53-58．

[7]金立平，郝宝锋．20%叶枯唑WP 防治桃树细菌性穿孔病田间试验[J]．河北农业科学，2010，14 (8):150-151．

[8]王雪，高洁，张静，等．63 种杀菌剂对西瓜、甜瓜细菌性果斑病菌的室内毒力测定[J]．吉林农业大学学报，2012，34(6):612-617,623．

[9]路海明，王从军，周宗萍，等．不同药剂对魔芋软腐病田间防治效果评价[J]．农药科学与管理，2012，33(4):59-60．

[10]何润云，周爱株，陈晓贞，等．混合农药防治辣椒青枯病效果及稳定性试验[J]．中国蔬菜，2013，(10):92-94．

[11]裴旭，赵永新，周洪友，等．8种杀菌剂对向日葵黄萎病菌的室内毒力测定[J]．内蒙古农业大学学报，2011，32(1):72-75．

[12]陈锡岭．叶青双光解产物的初步鉴定[J]．河南职技师院学报，1993，21(2):28-32．

[13]周炯林，徐培渝，王正书，等．叶枯唑原药对亚慢性染毒大鼠甲状腺的影响[J]．四川大学学报（医学版），2008，39(2):247-249．

[14]黄幸纾，徐惟安，祝慧娟．杀菌剂川化018急性毒性、致畸、致突变试验[J]．浙江医科大学学报，1981，10(5):214．

[15]熊静芳，徐培渝，王正书，等．叶枯唑原药对大鼠的亚慢性经口毒性研究[J]．现代预防医学，2008，35(1):127-129．

[16]邱永洁，张浩，孙丁，等．农药二巯基敌枯双对FRTL-5 细胞合成甲状腺球蛋白的影响[J]．四川大学学报（医学版），2010，41(1):73-76．

[17]林惠芬，黄雷鸣，金锡鹏，等．敌枯双和敌枯哇对人胚上胯间质细胞（HEPM）生长抑制作用[J]．癌变·畸变·突变，1991，3(2):144．

[18]王文相，夏静，顾江涛，等．水稻白叶枯菌对叶枯宁的抗药性活体产生规律初探[J]．安徽农业科学，1992，20(4):328-332．

[19]马忠华，周明国，王建新，等．水稻白叶枯病菌对唾枯哇的抗药性[J]．南京农业大学学报，1996，19(2) :22-25．

[20]沈光斌，周明国．水稻白叶枯病菌对噻枯唑的抗药性监测[J]．植物保护，2002 ，28(1):9-11．

[21]徐颖，祝晓芬，周明国．水稻白叶枯病菌室内链霉素抗性菌株的诱导及其抗性分子机制和风险评价[J]．农药学学报，2013，15(1) : 43-51．

[22]李富根，王以燕，宋稳成，等．我国农药安全风险管理概况[J]．农药，2012，51(6):393-398．

[23] 宗伏霖，顾宝根，嵇莉莉，等．强化农药监测与再评价，科学防控各类安全风险[J]．农药科学与管理，2013，34(7):7-11．

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作者简介：

戴德江，男，高级农艺师，主要从事农药管理及防治应用技术研究与推广。

通讯作者：（宗伏霖，zongfulin@agri.gov.cn）